根據(jù)TD50值進(jìn)行線性外推被認(rèn)為適用于在沒有既定閾值機(jī)制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得。當(dāng)這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計算的TD50值時，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù)，則通常可用于計算AI限值。作為示例，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導(dǎo)的方法。NDMA在幾個雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物，并被環(huán)境保護(hù)局的綜合風(fēng)險信息系統(tǒng)計劃列為可能或可能的人類致ai物。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院形成了從源頭發(fā)現(xiàn)到中試的臨床前研究鏈條。安徽小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明，需要制定風(fēng)險評估策略來評估任何藥品中亞硝胺的潛在存在。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后，F(xiàn)DA和其他國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)分析。根據(jù)該機(jī)構(gòu)目前的理解，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因，并建議API和藥品制造商和申請人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略，即：（1）對已批準(zhǔn)或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險評估；內(nèi)蒙古亞硝胺雜質(zhì)監(jiān)管策略研究院提供實驗室房租、物業(yè)費、實驗儀器租金等項目優(yōu)惠，共享優(yōu)良員工，及融資服務(wù)、人資服務(wù)等技術(shù)支持。

用于計算亞硝胺AI限值的MDD通常是藥品標(biāo)簽中說明的MDD。如果無法使用本節(jié)所述的方法確定AI限值，F(xiàn)DA建議使用26.5 ng/天作為AI限值。FDA推薦的AI限值是對應(yīng)于單個亞硝胺雜質(zhì)的，只適用于藥品含有單一亞硝胺的情況。FDA建議，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種以上的亞硝胺時，亞硝胺的總限量不應(yīng)超過藥品中毒性較強亞硝胺推薦的AI限量。FDA還認(rèn)識到，如果個別亞硝胺的AI限值差異很大，那么將總亞硝胺限值建立在毒性較強亞硝胺限值上可能不切實際，另一種方法可能是合適的。當(dāng)藥品中存在多種亞硝胺雜質(zhì)（例如，小分子亞硝胺和NDSRI）時，可以使用另一種靈活的AI限值方法來制定規(guī)范。

如果結(jié)果保持在AI限值的10%以內(nèi)，對于批準(zhǔn)的藥品，確認(rèn)性測試結(jié)果可以包含在年度報告中，以告知該機(jī)構(gòu)測試結(jié)果。如果FDA已經(jīng)確定了NDSRI，則應(yīng)FDA的要求提供風(fēng)險評估信息。申請人可以在年度報告中提供這些信息。制造商，包括OTC專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品的制造商，應(yīng)在工廠保留這些信息。制造商應(yīng)檢測目前在美國上市的三個是性批次，是標(biāo)簽有效期內(nèi)的不同時間點，包括有效期結(jié)束，所有可用的API來源應(yīng)包括在驗證測試中。應(yīng)選擇可能面臨較大風(fēng)險的強度。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認(rèn)10%的AI限值所構(gòu)成的毒理學(xué)風(fēng)險可以忽略不計。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院為山東大學(xué)、山東理工大學(xué)等提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)。

制定藥品的規(guī)格，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值，制造商或申請人應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi)。如果測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%，包括在到期時的穩(wěn)定性樣品中，控制策略應(yīng)包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值。當(dāng)由于API結(jié)構(gòu)、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風(fēng)險時，也建議采取控制策略。此外，考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性，即使初始測試結(jié)果低于建議AI限值的10%，也建議對監(jiān)管（主要或展示）和驗證批次進(jìn)行測試，并且當(dāng)生產(chǎn)工藝、輔料、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導(dǎo)致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時，替代方法應(yīng)得到充分的工藝確認(rèn)和充分的統(tǒng)計控制證據(jù)的支持，如果是經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品，則必須根據(jù)§314.70、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院先后為新華制藥、瑞陽制藥、東岳集團(tuán)等500余家企業(yè)提供服務(wù)。內(nèi)蒙古藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺擁有微波化學(xué)合成儀、制備高效液相色譜儀、中低壓制備色譜等。安徽小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文

API制造商或有資質(zhì)的實驗室可以使用經(jīng)過適當(dāng)驗證的方法進(jìn)行測試。對API制造商建議：盡管預(yù)計在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過程中不會形成亞硝胺，但所有化學(xué)合成原料藥的制造商都應(yīng)采取適當(dāng)行動，降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險，因為這些原料藥有可能形成亞硝胺類。API制造商應(yīng)審查其API生產(chǎn)工藝，并進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定亞硝胺雜質(zhì)的可能性。如果確定存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險，則應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗證的方法對批次進(jìn)行驗證性測試。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，或者確定存在風(fēng)險但未檢測到亞硝胺，則不需要采取進(jìn)一步行動。安徽小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文