仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體。在本指南中，原材料是一個通用術(shù)語，用于指用于生產(chǎn)中間體或原料藥的起始材料、試劑和溶劑。供應(yīng)商提供的含亞硝胺雜質(zhì)的原材料：當(dāng)供應(yīng)商提供的原材料含有亞硝胺或前體時，可能會引入亞硝胺雜質(zhì)。原子能機構(gòu)觀察到供應(yīng)商來源材料中亞硝胺雜質(zhì)的以下根本原因：在運輸溶劑的儲存容器之間轉(zhuǎn)移雜質(zhì)時，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質(zhì)，可能存在并在酸性條件下與胺反應(yīng)形成亞硝胺。研究院下屬藥物質(zhì)量研究中心：是專業(yè)從事原料藥、制劑等藥物質(zhì)量研究的第三方技術(shù)服務(wù)機構(gòu)。新疆原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制

這包括有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)的推薦可接受攝入量 (Al)限度、亞硝胺雜質(zhì)的推薦安全測試方法以及亞硝胺雜質(zhì)的推薦分析測試方法的較新信息。一般來說，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并沒有確立法律上可執(zhí)行的責(zé)任。相反，指南描述了該機構(gòu)目前對某一觀點的看法，除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求，否則應(yīng)只將其視為建議。在機構(gòu)指南中使用should一詞意味著建議或推薦了一些東西，但不是必需的。一般而言，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并未規(guī)定具有法律強制執(zhí)行的責(zé)任。相反，指南描述了機構(gòu)當(dāng)前對某個主題的想法，除非引用了特定的監(jiān)管或法定要求，否則應(yīng)只將其視為建議。吉林小分子亞硝胺雜質(zhì)研究山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院團(tuán)隊既相互獨立運營，又統(tǒng)一協(xié)調(diào)整合，基本構(gòu)建起藥物研發(fā)和服務(wù)的技術(shù)鏈條。

盡管進(jìn)行了純化操作，但一步中用作試劑的亞硝酸鹽可以攜帶到后續(xù)步驟中，并與胺反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此，無論何時存在亞硝酸鹽，都不能排除攜帶到后續(xù)步驟中的可能性。一般來說，在仲胺、叔胺或季胺存在下使用亞硝酸鹽的工藝有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險?？赡苄纬蓙喯醢返闹侔贰⑹灏泛图景返膩碓?，胺可能出于各種原因存在于制造過程中。API（或API降解劑）、中間體或API原料可能含有仲胺或叔胺官能團(tuán)。叔胺和季胺也可作為試劑或催化劑加入。所有這些類型的胺都可以與亞硝酸或其他亞硝化劑反應(yīng)形成亞硝胺。

研究新藥申請贊助商應(yīng)向管理局通報已確定的亞硝胺風(fēng)險，以促進(jìn)對擬議或正在進(jìn)行的臨床試驗的考慮因素的討論。對藥品制造商和申請人關(guān)于減少或預(yù)防藥品中NDSRI形成的建議：當(dāng)檢測到NDSRI雜質(zhì)時，制造商和申請人應(yīng)考慮以下降低策略：使用供應(yīng)商資格認(rèn)證程序篩選的輔料，該程序考慮了輔料供應(yīng)商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質(zhì)，以降低藥品中NDSRI形成的風(fēng)險。或者用亞硝酸鹽含量較低的替代輔料重新配制藥品。設(shè)計含有抗氧化劑（如抗壞血酸、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）、α-生育酚或沒食子酸丙酯）的藥品，這可能會抑制藥品中NDSRI的形成。研究院平臺包括粉碎-壓片室、制粒-干燥室、制丸-包衣室、制劑包裝室、液體制劑室、穩(wěn)定性考察留樣室等。

亞硝胺雜質(zhì)及其形成的根本原因，亞硝胺雜質(zhì)：亞硝胺這一術(shù)語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過胺（二級、三級或四級胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應(yīng)形成。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺?；衔??環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種動物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛(wèi)生組織ai癥國際研究機構(gòu)列為可能對人類致ai（2A類致ai物）。研究院藥物質(zhì)量中心擁有600MHz核磁共振儀、LC-MS/MS、GC-MS/MS等分析儀器。廣東預(yù)防藥品中NDSRI的形成

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的“一站式”完整技術(shù)服務(wù)。新疆原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制

原材料（如溶劑、試劑和催化劑）的回收通常外包給第三方承包商。如果第三方回收機構(gòu)沒有收到有關(guān)其正在處理的材料的足夠具體信息，并且只依賴常規(guī)回收流程，那么流程外包可能會帶來風(fēng)險。如果沒有對客戶之間或不同材料之間的設(shè)備進(jìn)行充分清潔，或者沒有驗證能夠去除每種相關(guān)雜質(zhì)，則原材料可能含有亞硝胺雜質(zhì)。據(jù)報道，由于不同客戶之間共享儲存設(shè)備的清潔和使用不足，亞硝胺雜質(zhì)被引入回收的鄰二甲苯和甲苯中。如果在將不同客戶的材料混合回收之前沒有采取避免亞硝胺的預(yù)防措施，不充分和未經(jīng)驗證的清潔程序也可能導(dǎo)致交叉污染。新疆原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制