在根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第704（a）（1）條進(jìn)行的檢查期間，或在食品和藥品管理局提前要求或代替《食品、藥物和化妝品法案”第704（b）（4）條所述的檢查時(shí)，必須提供證明符合CGMP要求的相關(guān)記錄和其他信息供食品和藥品監(jiān)督管理局審查。當(dāng)測(cè)試顯示藥品中的亞硝胺雜質(zhì)超過(guò)FDA推薦的AI限值時(shí)。在這種情況下，制造商還應(yīng)準(zhǔn)備向FDA提供測(cè)試結(jié)果和根本原因分析。此外，如果考慮采用超過(guò)FDA建議的AI限時(shí)，非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的OTC專論藥物和其他上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)通過(guò)上述郵箱聯(lián)系FDA。研究院開(kāi)展技術(shù)研發(fā)與服務(wù)、科技成果轉(zhuǎn)化與孵化、人才培育與匯聚、科技交流與合作、校地校企共建等工作。云南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究中心

隨著新信息的出現(xiàn)和FDA對(duì)藥物中亞硝胺理解的發(fā)展，F(xiàn)DA可能會(huì)建議某些藥品成為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更高優(yōu)先級(jí)。制造商和申請(qǐng)人應(yīng)參考ICH Q9（R1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南，了解危害識(shí)別、分析和管理相關(guān)的詳細(xì)信息。原料藥和藥品的制造商和申請(qǐng)人應(yīng)采取適當(dāng)措施，在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)防止其產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)達(dá)到不可接受的水平?？山邮軘z入限值（AI值），ICH M7（R2）中定義的AI限值是一個(gè)水平，基于終身（70年）每天暴露于原料藥和藥品中致突變性雜質(zhì)的保守假設(shè)，每100000名受試者中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)。湖南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究費(fèi)用山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：在同行業(yè)中率先引進(jìn)國(guó)際有名信息化實(shí)驗(yàn)室管理系統(tǒng)。

添加pH調(diào)節(jié)劑不應(yīng)改變仿制藥或新藥中API的鹽形式。擬議仿制藥中活性成分的鹽或酯形式必須與其參考上市藥物中的形式相同。推薦AI限值的實(shí)施：A.測(cè)試結(jié)果評(píng)估，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)遵循第四節(jié)所述的三步緩解策略。該策略包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，則進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試。一般來(lái)說(shuō)，如果制造商和申請(qǐng)人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并確定藥品有形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)，他們應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)性檢測(cè)，以確定其藥品是否含有亞硝胺雜質(zhì)。通常，確認(rèn)性測(cè)試涉及對(duì)藥品進(jìn)行特定亞硝胺的取樣，測(cè)試要么確認(rèn)雜質(zhì)的存在，要么表明雜質(zhì)不存在。

仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體。在本指南中，原材料是一個(gè)通用術(shù)語(yǔ)，用于指用于生產(chǎn)中間體或原料藥的起始材料、試劑和溶劑。供應(yīng)商提供的含亞硝胺雜質(zhì)的原材料：當(dāng)供應(yīng)商提供的原材料含有亞硝胺或前體時(shí)，可能會(huì)引入亞硝胺雜質(zhì)。原子能機(jī)構(gòu)觀察到供應(yīng)商來(lái)源材料中亞硝胺雜質(zhì)的以下根本原因：在運(yùn)輸溶劑的儲(chǔ)存容器之間轉(zhuǎn)移雜質(zhì)時(shí)，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質(zhì)，可能存在并在酸性條件下與胺反應(yīng)形成亞硝胺。淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)擁有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、低溫?cái)嚢鑳x、真空隔膜泵等儀器設(shè)備120余臺(tái)。

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明，需要制定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略來(lái)評(píng)估任何藥品中亞硝胺的潛在存在。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后，F(xiàn)DA和其他國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)分析。根據(jù)該機(jī)構(gòu)目前的理解，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因，并建議API和藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略，即：（1）對(duì)已批準(zhǔn)或上市銷售的產(chǎn)品以及正在申請(qǐng)的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)研究、基因毒性雜質(zhì)研究、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢(shì)。河南藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開(kāi)展多肽和蛋白藥物的基因克隆與表達(dá)研究、蛋白質(zhì)化學(xué)修飾等研究工作。云南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究中心

回收的材料在重新使用前應(yīng)符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應(yīng)審核承包商對(duì)清潔程序和其他控制措施的驗(yàn)證。API制造商應(yīng)遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)與供應(yīng)商核實(shí)其生產(chǎn)過(guò)程中使用的采購(gòu)材料是否回收。API制造商應(yīng)注意，API生產(chǎn)過(guò)程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環(huán)境來(lái)源的亞硝胺。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質(zhì)含量不可接受，API制造商應(yīng)分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量，并使用經(jīng)過(guò)凈化的水來(lái)去除不可接受的雜質(zhì)。云南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究中心