一旦小分子亞硝胺和NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證性測(cè)試完成，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)采取適當(dāng)行動(dòng)，確保其藥品安全。FDA和制造商/申請(qǐng)人對(duì)亞硝胺雜質(zhì)的理解隨著科學(xué)和數(shù)據(jù)生成的進(jìn)步而發(fā)展，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人繼續(xù)迅速進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在確認(rèn)性測(cè)試時(shí)若發(fā)現(xiàn)新的或以前確定的亞硝胺水平高于推薦的AI限值時(shí)通知FDA。正在研發(fā)和接受FDA審查的藥品，這適用于向CDER提交的含有化學(xué)合成片段的產(chǎn)品的NDA、ANDA和BLA、擬議藥品的贊助商、DMF持有人以及非批準(zhǔn)申請(qǐng)對(duì)象的已上市產(chǎn)品的制造商（如根據(jù)《食品、藥品和化妝品法案》第503B條（《美國法典》第21編第353b節(jié)）由外包設(shè)施復(fù)合的藥品或根據(jù)《食品和藥品法案》第505G節(jié)（《美國法案》第21卷第355h節(jié)）規(guī)定的藥品（即OTC專論藥品））。研究院化學(xué)合成藥物技術(shù)平臺(tái)包括合成實(shí)驗(yàn)室、儀器室、藥物設(shè)計(jì)/計(jì)算機(jī)輔助室、分析室等四個(gè)功能區(qū)域。內(nèi)蒙古原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

ICH M7（R2）制定了一個(gè)毒理學(xué)關(guān)注閾值概念（TTC，每天1.5μg的可接受攝入量），以定義任何致ai或其他毒性影響風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)的未經(jīng)研究的化學(xué)品。被稱為關(guān)注隊(duì)列的有效誘變致ai物，包括N-亞硝基化合物、黃曲霉等，理論上其具有潛在重大致ai風(fēng)險(xiǎn)，攝入要低于TTC值的（即關(guān)注隊(duì)列的化合物不適用TTC值）。FDA建議，當(dāng)沒有關(guān)于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數(shù)據(jù)和其他安全信息（包括細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù)）時(shí)，應(yīng)使用預(yù)測(cè)的致ai性分類方法來確定AI限值（有關(guān)致ai性分類方法的解釋，請(qǐng)參閱RAIL指南）。江西人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院研究院在臨床前藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)研究、基因毒性雜質(zhì)研究、包材相容性研究等方面形成特色和優(yōu)勢(shì)。

顯示了結(jié)構(gòu)中含有二級(jí)胺官能團(tuán)的API與亞硝酸鹽在酸性條件下的是性反應(yīng)。原料藥中存在小分子亞硝胺雜質(zhì)的根本原因：FDA收集的信息表明，原料藥中存在亞硝胺雜質(zhì)的幾個(gè)一般根本原因：導(dǎo)致亞硝胺形成的一般條件，在仲胺、叔胺、季胺和亞硝酸鹽的存在下，酸性條件下是會(huì)形成亞硝胺的。在這些條件下，亞硝酸鹽可能形成亞硝酸，亞硝酸可以與胺反應(yīng)形成亞硝胺。如果在前體胺存在的情況下使用亞硝酸淬滅殘留的疊氮化物（一種通常用于四唑環(huán)形成或?qū)B氮化物官能團(tuán)引入分子的試劑），則形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)更大。

仲胺、叔胺和季胺以及亞硝酸鹽也可稱為亞硝胺前體。在本指南中，原材料是一個(gè)通用術(shù)語，用于指用于生產(chǎn)中間體或原料藥的起始材料、試劑和溶劑。供應(yīng)商提供的含亞硝胺雜質(zhì)的原材料：當(dāng)供應(yīng)商提供的原材料含有亞硝胺或前體時(shí)，可能會(huì)引入亞硝胺雜質(zhì)。原子能機(jī)構(gòu)觀察到供應(yīng)商來源材料中亞硝胺雜質(zhì)的以下根本原因：在運(yùn)輸溶劑的儲(chǔ)存容器之間轉(zhuǎn)移雜質(zhì)時(shí)，在新鮮溶劑（鄰二甲苯、甲苯和二氯甲烷）中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺。亞硝酸鈉是某些起始材料（如疊氮化鈉）中的已知雜質(zhì)，可能存在并在酸性條件下與胺反應(yīng)形成亞硝胺。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院形成了從源頭發(fā)現(xiàn)到中試的臨床前研究鏈條。

含硝酸鹽的原料，如硝酸鉀，可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì)。可容忍的亞硝酸鹽雜質(zhì)量取決于工藝，應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。據(jù)報(bào)道，仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì)。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方（生產(chǎn)線）生產(chǎn)的，則這些原料和中間體可能會(huì)因生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的交叉污染而面臨風(fēng)險(xiǎn)。API原料供應(yīng)鏈意識(shí)是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素。例如，在沒有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下，API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院致力于固體制劑、注射劑、噴霧劑等藥物與健康品劑型技術(shù)研究開發(fā)與服務(wù)。河南原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院嚴(yán)格遵守“合規(guī)公正，專業(yè)高效，技術(shù)誠信”的服務(wù)原則。內(nèi)蒙古原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局。如果制造商或申請(qǐng)人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上的NDSRI，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測(cè)致ai效力類別以供評(píng)估。對(duì)于批準(zhǔn)的藥品，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息。如上所述，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議。內(nèi)蒙古原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究公司