對(duì)于已批準(zhǔn)的藥品，當(dāng)這些變更符合§314.70（b）或§601.12（b）中描述的主要變更標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須在事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充中提交給管理局。如果制造商或申請(qǐng)人提出了亞硝胺雜質(zhì)的替代AI限值，或確定了未包含在亞硝胺指導(dǎo)網(wǎng)頁上的NDSRI，則應(yīng)向FDA提交擬議的AI限值或與AI限值相關(guān)的預(yù)測(cè)致ai效力類別以供評(píng)估。對(duì)于批準(zhǔn)的藥品，必須根據(jù)§314.70（b）或§601.12（b）提交此信息。如上所述，非藥（OTC）專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商應(yīng)遵循本指南中所述的適用建議，包括進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、進(jìn)行驗(yàn)證性測(cè)試和根據(jù)需要實(shí)施變更以減少其藥品中亞硝胺雜質(zhì)的建議。研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)是由高新區(qū)管委會(huì)投資建設(shè)的功能完備、系統(tǒng)配套的藥物研發(fā)專業(yè)技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)。陜西小分子亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

此類產(chǎn)品可能包含有一種以上API的固定組合藥物產(chǎn)品。如前所述，根據(jù)ICH M7（R2），每100000人中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)的近似水平是基于終身（70年）每天暴露于雜質(zhì)的保守假設(shè)。鼓勵(lì)制造商、申請(qǐng)人和實(shí)驗(yàn)室公開驗(yàn)證的測(cè)試方法（例如，通過在方法開發(fā)人員的網(wǎng)站上發(fā)布），以促進(jìn)其他類似藥品的更快檢測(cè)。根據(jù)質(zhì)量管理原則，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)考慮在產(chǎn)品生命周期內(nèi)可能影響亞硝胺雜質(zhì)潛力的制造變更和轉(zhuǎn)變，包括新的原材料或輔料來源，應(yīng)定期重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)（見ICH Q9（R1））。重慶藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究公司山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院每年為超500家醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)(淄博醫(yī)藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)全覆蓋)。

藥品中亞硝胺雜質(zhì)的控制：a.建立API供應(yīng)商的可靠性，根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211.84條的要求，藥品制造商和申請(qǐng)人必須在使用前測(cè)試所有進(jìn)口成分的是性樣品，包括大量有風(fēng)險(xiǎn)的API。為了符合《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第211 E部分中的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（CGMP）規(guī)定，并符合ICH Q10《藥品質(zhì)量體系指南》，藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)繼續(xù)對(duì)每個(gè)API批次進(jìn)行亞硝胺雜質(zhì)測(cè)試，直到他們能證明API供應(yīng)商能夠在整個(gè)有效期或復(fù)測(cè)日期內(nèi)持續(xù)生產(chǎn)符合要求的API。如果API有效期內(nèi)亞硝胺雜質(zhì)存在變化或上升趨勢(shì)，可能導(dǎo)致含量超過AI限值，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行測(cè)試。

叔胺的風(fēng)險(xiǎn)是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng)，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來源。含有官能團(tuán)的原料藥，如酰胺，在制造和儲(chǔ)存過程中可能會(huì)發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于叔胺。例如，對(duì)于含有相同水平、相同類型的亞硝胺的藥品，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，如果兩種產(chǎn)品的亞硝胺水平相當(dāng)，則只用于短期使用的藥品（例如，為期7天的療程）的風(fēng)險(xiǎn)低于用于長期使用的藥品。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有180余人的專職技術(shù)服務(wù)與研發(fā)團(tuán)隊(duì)，其中碩士學(xué)位以上人員65%以上。

研究新藥申請(qǐng)贊助商應(yīng)向管理局通報(bào)已確定的亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)，以促進(jìn)對(duì)擬議或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的考慮因素的討論。對(duì)藥品制造商和申請(qǐng)人關(guān)于減少或預(yù)防藥品中NDSRI形成的建議：當(dāng)檢測(cè)到NDSRI雜質(zhì)時(shí)，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)考慮以下降低策略：使用供應(yīng)商資格認(rèn)證程序篩選的輔料，該程序考慮了輔料供應(yīng)商和輔料批次中潛在的亞硝酸鹽雜質(zhì)，以降低藥品中NDSRI形成的風(fēng)險(xiǎn)?；蛘哂脕喯跛猁}含量較低的替代輔料重新配制藥品。設(shè)計(jì)含有抗氧化劑（如抗壞血酸、抗壞血酸鹽（如抗壞血酸鈉）、α-生育酚或沒食子酸丙酯）的藥品，這可能會(huì)抑制藥品中NDSRI的形成。研究院以建設(shè)“符合國際規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)的第三方醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)和醫(yī)藥科技成果專業(yè)化平臺(tái)”為目標(biāo)。陜西小分子亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

研究院以國際化為目標(biāo)，按照CNAS和GMP、GLP要求建立符合國際標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范的藥物創(chuàng)新研發(fā)質(zhì)量體系。陜西小分子亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

確定特定亞硝胺AI限值的其他方法可以基于數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)搜索，以獲取可用的致ai性和細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù)，或使用特定化合物進(jìn)行體內(nèi)和/或體外測(cè)試。如果科學(xué)上合理，也可以使用具有強(qiáng)大致ai性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)相似替代品的交叉分析。RAIL指南中描述了這些方法。這些方法可用于測(cè)定NDSRI和小分子亞硝胺雜質(zhì)的AI。原料藥可能含有低水平的NDSRI，這是由于與某些制造過程中產(chǎn)生的試劑或亞硝化物質(zhì)反應(yīng)造成的。與含有仲胺的原料藥相比，含有叔胺官能團(tuán)的原料藥具有較低的亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槭灏返姆磻?yīng)活性通常較低。陜西小分子亞硝胺雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)