人用藥物中亞硝胺雜質控制行業(yè)指南：本指南是了美國食品藥品管理局(FDA或機構)當前對此主題的看法。它不為任何人確立任何權利，對FDA或公眾不具有約束力。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求，則可以使用該方法。要討論替代方法，請聯系標題頁上列出的負責本指南的FDA工作人員。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請人應采取的步驟來檢測和防止藥品中亞硝胺雜質含量達到不可接受的水平。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質的情況。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院團隊既相互獨立運營，又統(tǒng)一協調整合，基本構建起藥物研發(fā)和服務的技術鏈條。廣東原料藥中亞硝胺雜質研究院

亞硝胺雜質及其形成的根本原因，亞硝胺雜質：亞硝胺這一術語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學結構的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過胺（二級、三級或四級胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應形成。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺?；衔??環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種動物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛(wèi)生組織ai癥國際研究機構列為可能對人類致ai（2A類致ai物）。廣西原料藥中亞硝胺雜質研究研究院公共技術服務平臺確保具有相應權限的用戶方能對系統(tǒng)進行使用操作和維護。

一般來說，任何發(fā)現亞硝胺雜質含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應被制造商放行，并可能需要從市場上撤回，因為根據《聯邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條，這些藥品可能被視為摻假，例如，如果它們沒有按照CGMP進行制造、加工、包裝或保存。如下文進一步討論的，FDA在必要時可以行使執(zhí)法自由裁量權，以防止或緩解藥物短缺。當測試發(fā)現亞硝胺水平不超過AI限值10%時，請參閱第V.A.節(jié)，了解FDA的建議。在某些情況下，與第V.C.節(jié)所述的情況一致，制造商或申請人可能會提供科學合理的理由，以制定不同于FDA推薦的AI限值。

用于計算亞硝胺AI限值的MDD通常是藥品標簽中說明的MDD。如果無法使用本節(jié)所述的方法確定AI限值，FDA建議使用26.5 ng/天作為AI限值。FDA推薦的AI限值是對應于單個亞硝胺雜質的，只適用于藥品含有單一亞硝胺的情況。FDA建議，當發(fā)現一種以上的亞硝胺時，亞硝胺的總限量不應超過藥品中毒性較強亞硝胺推薦的AI限量。FDA還認識到，如果個別亞硝胺的AI限值差異很大，那么將總亞硝胺限值建立在毒性較強亞硝胺限值上可能不切實際，另一種方法可能是合適的。當藥品中存在多種亞硝胺雜質（例如，小分子亞硝胺和NDSRI）時，可以使用另一種靈活的AI限值方法來制定規(guī)范。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院具有良好的信譽和較高的服務水平。

ICH M7（R2）制定了一個毒理學關注閾值概念（TTC，每天1.5μg的可接受攝入量），以定義任何致ai或其他毒性影響風險可忽略不計的未經研究的化學品。被稱為關注隊列的有效誘變致ai物，包括N-亞硝基化合物、黃曲霉等，理論上其具有潛在重大致ai風險，攝入要低于TTC值的（即關注隊列的化合物不適用TTC值）。FDA建議，當沒有關于特定亞硝胺化合物的可靠致ai性數據和其他安全信息（包括細菌誘變性數據）時，應使用預測的致ai性分類方法來確定AI限值（有關致ai性分類方法的解釋，請參閱RAIL指南）。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院高校聯盟技術支持團隊：主要依托駐淄博的9所高校研究院為紐帶。浙江NDSRIs雜質研究費用

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院依托淄博當地的產業(yè)基礎、企業(yè)資源、山東大學等高校資源。廣東原料藥中亞硝胺雜質研究院

例如，為了解決新的亞硝胺雜質問題，有效的緩解措施可能是重新配方，這可能需要大量時間才能完成，因此FDA可能會建議更長的時間。不同的亞硝胺雜質較好通過更換包裝來解決，美國食品藥品監(jiān)督管理局可能會建議更短的時間。如果由于亞硝胺雜質造成的重大公共衛(wèi)生問題而迫切需要進行更改，則可能建議立即實施。如果有必要，可以公布推薦的臨時AI限值及其相關的估計持續(xù)時間，以防止美國藥品供應中斷。在某些情況下，美國食品藥品監(jiān)督管理局在制定時間表時也可能考慮國際協調。廣東原料藥中亞硝胺雜質研究院